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国内外七家机构共识:CAR-T诱导的CRS需要差别化管理手段,一致的“割草式”处理或将迎来新的改变

日期:2020.08.10   浏览次数:41

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国内外七家机构共识:CAR-T诱导的CRS需要差别化管理手段,一致的“割草式”处理或将迎来新的改变丨医麦猛爆料

 

    目前,CAR-T细胞免疫疗法作为近年来新兴的一种免疫疗法,在血液肿瘤方面取得了显著疗效,但是毒副作用很大程度上限制了CAR-T细胞的广泛应用,尤其是细胞因子释放综合征(CRS)。

    尽管FDA的批准条例中有着关于CRS的标准管理手段,并根据诺华和吉利德在去年ASH 2019上公布的真实世界数据来看,CAR-T毒副作用发生率优于实验数据。但是,CRS等一系列的毒副作用还是限制CAR-T细胞发展的一大因素。

    近日,由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者,国内外七家机构共同完成的文章中,提出CAR-T细胞治疗白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)所引起CRS的机制是不同的,并提出针对不同的肿瘤类型和CAR-T治疗阶段,对CRS的管理要进行细分化。该文章发表在Nature旗下杂志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)上。

南京卡提

▲ 图片来源:nature

 

局部CRS

    在该研究中,研究人员提出,B-NHL与其他血液系统恶性肿瘤(例如)B淋巴细胞白血病相比,具有独特的病理生理特征和临床表现,最明显的区别就是B-NHL的病变部位通常是在局部。

    尤其是在接受CAR-T细胞治疗的患者中,可以观察到局部炎症,表现为局部淋巴瘤或病变周围的发红、肿胀和重大,为了和全身性的CRS(S-CRS)进行区别,研究团队将这种局部炎症反应定义为局部CRS(L-CRS)。

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B-NHL患者接受CAR-T细胞后局部炎症(图片来源:nature)

    事实上,L-CRS早有被报道过,但是由于缺乏更多的例子,并没有造成很大的影响。L-CRS只发生在室间性肿瘤中,对于B-NHL也不经常观察到明显的L-CRS,因为在进行CAR-T治疗之前,通常会对这些患者进行化疗以减轻肿瘤负担,甚至在实验中排除这类大肿瘤块的患者。

但是在韩为东团队所进行的临床试验中,那些具有大肿瘤块的患者经常观察到明显的L-CRS。同时,L-CRS是B-NHL患者接受CAR-T疗法后最早观察到的不良事件(AE),通常发生在CAR-T细胞输注后的0-5天内,在此期间,也有可能发生全身性的CRS(S-CRS)。

尽管L-CRS的发生对于CAR-T的疗效是必要的,但S-CRS会导致更严重的后果。因此,及时控制L-CRS有助于预防严重的S-CRS。研究团队在早期的临床试验中发现,IL-6阻断抗体不能有效缓解L-CRS反应,反而加剧了L-CRS反应。这表明L-CRS的潜在机制可能是特定的。

一个模型:CRS的发生与进展

    因此,研究团队认为,CAR-T细胞治疗白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)所引起CRS的机制是不同的,在临床上有划分出差异性判断和处置的必要。但是目前针对两种CRS是无差别的管理方式,甚至是有些管理建议不完全适用于B-NHL患者。

    为此,韩为东团队基于潜在的生物学过程和抑制的病理生理机制,尝试性的提出了一个新的模型,来模拟在B-NHL中CAR-T细胞治疗过程中CRS的发生和进展,来帮助研究人员和临床工作者更好的理解CRS的基本生物学原理,以便更合理的认识和管理CRS。

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▲ CRS研究模型(图片来源:nature)

 

    研究团队将在B-NHL患者中由CAR-T细胞引起的CRS发展分为四个阶段:(1)CAR-T细胞局部扩增;(2)CAR-T细胞溢出和炎性细胞因子激增;(3)CAR-T细胞的重新分布和器官损伤阶段;(4)恢复阶段。在该模型中,肿瘤负荷和骨髓抑制(BMS)被认为是CRS的决定因素。

同时,本文是由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者,国内外七家机构历时两年完成的,具有高度的共识性。

 

下一个目标:细分的管理方式

    针对目前CAR-T细胞疗法引起的CRS无差别的管理方式,韩为东团队正在与多家机构共同起草,针对CAR-T细胞诱导CRS四个过程中的每一个阶段的细致判别指标与处置方案。

确保即使很大肿瘤负荷也不致4级程度的严重CRS发生,贯彻防为主,控为辅的指导思想。

 

 

文章来源:医麦客新闻 eMedClub News